Met de eerste vijf plaatsen op de grid door Ducati's gevuld - waarvan de eerste startrij ook nog eens door Italiaanse coureurs gevuld - leek het gek te moeten gaan wilde Ducati in haar eigen achtertuin de Gran Premio D'Italia Oakley niet op naam schrijven.
Voor het eerst in zijn carrière had Fabio Di Giannantonio zich op de pole position gekwalificeerd, met naast hem de twee VR46 machines van Marco Bezzecchi en Luca Marini, op de tweede rij gevolgd door Johann Zarco, Pecco Bagnaia en op de 6e plaats Fabio Quartararo als de eerste niet-Ducati op de grid.
Di Giannantonio kwam bij de start goed weg, maar werd in de eerste ronde door beide VR46 coureurs gepasseerd. Luca Marini voerde het veld aan, maar werd aan het eind van de eerste ronde door Bezzecchi op het rechte stuk gepasseerd, die optimaal van de slipstream kon profiteren.
Gestart vanaf de 7e plaats op de grid deed Aleix Espargaro de eerste ronde precies wat hij moest doen en klom op naar de vierde plaats, op eentiende van Di Giannantonio en tweetiende voor Fabio Quartararo, die ook een zeer goede start had gehad. Voor Johann Zarco en Pecco Bagnaia was de start minder voortvarend geweest, Zarco lag op de 6e plaats, terwijl Bagnaia zelfs was teruggevallen naar de 8e plaats.
Terwijl Di Gianantonio alle moeite had het tempo aan de kop van het veld te volgen wisten Quartararo én Bagnaia naar voren te rijden. In de tweede ronde lag Quartararo al op de derde plaats en spitste twee ronden later het VR46 duo in tweeën, met Bagnaia op dat moment in het achterwiel van Luca Marini.
Een ronde later nam Bagnaia met een nieuw ronderecord de tweede plaats in de race en zette daarna de jacht op Bezzecchi in, die inmiddels een klein gaatje van 6 tiende seconde had opgebouwd. Bagnaia reed in vrije lucht het gat meteen bijna dicht, maar had daarna 3 ronden nodig om Bezzecchi voorbij te gaan en voor het eerst de leiding te nemen in de race.
Daarna was het niet de vraag of, maar wanneer en hoeveel plaatsen de VR46-rookie terug zou gaan vallen. In de elfde ronde klom Quartararo op naar de tweede plaats, waarna de strijd om de derde plaats tussen Bezzecchi, Marini en Aleix Espargaro ging.
Espargaro was op het rechte stuk niet opgewassen tegen de hoge topsnelheid van de Ducati's, maar wist op tweederde afstand beide VR46 coureurs definitief voorbij te gaan. Meer dan die derde plaats zat er voor de Aprilia fabriekscoureur echter niet in, het gat met Quartararo bleef redelijk constant, maar datzelfde gold ook voor de Yamaha fabriekscoureur, die niet in staat was om het gat van een seconde op Bagnaia te dichten.
Met een voorsprong van uiteindelijk 6 tiende seconde werd Pecco Bagnaia als winnaar afgevlagd, terwijl Fabio Quartararo met zijn tweede plaats wel weer 4 punten in de strijd om de wereldtitel is uitgelopen op Aleix Espargaro.
MotoGP Mugello, uitslag race:
| Rijder | Team | Merk | km/u | Verschil | ||
| 1 | Pecco Bagnaia | ITA | Ducati Lenovo Team | Ducati | 175.1 | 41'18.9230 |
| 2 | Fabio Quartararo | FRA | Monster Energy Yamaha MotoGP | Yamaha | 175.1 | +0.635 |
| 3 | Aleix Espargaro | ESP | Aprilia Racing | Aprilia | 175.0 | +1.983 |
| 4 | Johann Zarco | FRA | Pramac Racing | Ducati | 175.0 | +2.590 |
| 5 | Marco Bezzecchi | ITA | Mooney VR46 Racing Team | Ducati | 174.9 | +3.067 |
| 6 | Luca Marini | ITA | Mooney VR46 Racing Team | Ducati | 174.9 | +38.75 |
| 7 | Brad Binder | RSA | Red Bull KTM Factory Racing | KTM | 174.9 | +4.067 |
| 8 | Takaaki Nakagami | JPN | LCR Honda IDEMITSU | Honda | 174.4 | +10.944 |
| 9 | Miguel Oliveira | PRT | Red Bull KTM Factory Racing | KTM | 174.3 | +11.256 |
| 10 | Marc Marquez | ESP | Repsol Honda Team | Honda | 174.3 | +11.800 |
| 11 | Fabio Di Giannantonio | ITA | Gresini Racing MotoGP | Ducati | 174.2 | +12.916 |
| 12 | Maverick Viñales | ESP | Aprilia Racing | Aprilia | 174.2 | +12.917 |
| 13 | Jorge Martin | ESP | Pramac Racing | Ducati | 173.9 | +17.240 |
| 14 | Alex Marquez | ESP | LCR Honda Castrol | Honda | 173.9 | +17.568 |
| 15 | Jack Miller | AUS | Ducati Lenovo Team | Ducati | 173.9 | +17.687 |
| 16 | Darryn Binder | RSA | WithU Yamaha RNF MotoGP Team | Yamaha | 173.7 | +20.265 |
| 17 | Franco Morbidelli | ITA | Monster Energy Yamaha MotoGP | Yamaha | 173.7 | +20.296 |
| 18 | Michelle Pirro | ITA | Aruba.it Racing | Ducati | 173.6 | +21.305 |
| 19 | Remy Gardner | AUS | Tech3 KTM Factory Racing | KTM | 173.0 | +30.548 |
| 20 | Andrea Dovizioso | ITA | WithU Yamaha RNF MotoGP Team | Yamaha | 173.0 | +31.011 |
| 21 | Raul Fernandez | SPA | Tech3 KTM Factory Racing | KTM | 172.2 | +42.723 |
| 22 | Lorenzo Savadori | ITA | Aprilia Racing | Aprilia | 164.9 | +1 ronde |
| DNF | ||||||
| Enea Bastianini | ITA | Gresini Racing MotoGP | Ducati | 174.8 | +10 ronden | |
| Joan Mir | ESP | Team SUZUKI ECSTAR | Suzuki | 172.8 | +16 ronden | |
| Alex Rins | ESP | Team SUZUKI ECSTAR | Suzuki | 173.5 | +16 ronden | |
| Pol Espargaro | ESP | Repsol Honda Team | Honda | 171.2 | +19 ronden | |
Tussenstand:
| Rijder | Team | Merk | Punten | ||
| 1 | Fabio Quartararo | FRA | Monster Energy Yamaha MotoGP | Yamaha | 122 |
| 2 | Aleix Espargaro | ESP | Aprilia Racing | Aprilia | 114 |
| 3 | Enea Bastianini | ITA | Gresini Racing MotoGP | Ducati | 94 |
| 4 | Pecco Bagnaia | ITA | Ducati Lenovo Team | Ducati | 81 |
| 5 | Johann Zarco | FRA | Pramac Racing | Ducati | 75 |